NANOTECNOLOGIA ALIADA A CURA DO CÂNCER!

Publicação: National Cancer Intitute.

As terapias do câncer são atualmente limitadas a cirurgia, radiação e quimioterapia. Todos os três métodos podem causar danos aos tecidos normais ou erradicação incompleta do câncer. A nanotecnologia oferece os meios para direcionar quimioterapias direta e seletivamente para células cancerosas e neoplasias, orientar na ressecção cirúrgica de tumores e aumentar a eficácia da terapia e outras  modalidades de tratamento atuais . Tudo isso pode diminuir o risco para o paciente e aumentar as possibilidades de probabilidade.

A pesquisa sobre a terapia do câncer com nanotecnologia se estende além da entrega de drogas para a criação de novas terapêuticas disponíveis apenas por meio do uso de propriedades nanomateriais. Embora pequenas em comparação com as células, as nanopartículas são grandes o suficiente para encapsular muitos compostos de moléculas pequenas, que podem ser de vários tipos. Ao mesmo tempo, a área de superfície relativamente grande da nanopartícula pode ser funcionalizada com ligantes, incluindo pequenas moléculas, fitas de DNA ou RNA, peptídeos, aptâmeros ou anticorpos. Esses ligantes podem ser usados ​​para efeito terapêutico ou para direcionar o destino das nanopartículas in vivo. Essas propriedades permitem a distribuição de drogas combinadas, tratamento multimodal e combinação terapêutica e diagnóstica, conhecida como ação “teranóstica”. As propriedades físicas das nanopartículas, como absorção de energia e re-radiação, também podem ser usadas para romper o tecido doente.

O desenvolvimento integrado de pacotes inovadores de nanopartículas e ingredientes farmacêuticos ativos também permitirá a exploração de um repertório mais amplo de ingredientes ativos, não mais confinados àqueles com comportamento farmoquinético ou de biocompatibilidade aceitável. Além disso, a carga imunogênica e os revestimentos de superfície estão sendo investigados como adjuvantes para radioterapia e quimioterapia tradicional e mediada por nanopartículas, bem como terapias autônomas. Estratégias inovadoras incluem o projeto de nanopartículas como células apresentadoras de antígenos artificiais e depósitos in vivo de fatores imunoestimuladores que exploram a arquitetura nanoestruturada para atividade antitumoral sustentada.

Distribuição de quimioterapia

O uso tradicional da nanotecnologia na terapêutica do câncer tem sido o de melhorar a farmacocinética e reduzir as toxicidades sistêmicas das quimioterapias por meio do direcionamento seletivo e entrega dessas drogas anticâncer aos tecidos tumorais. A vantagem dos carreadores nanométricos é que eles podem aumentar o índice terapêutico geral do fármaco administrado por meio de nanoformulações com quimioterápicos encapsulados ou conjugados às superfícies das nanopartículas. Essa capacidade é em grande parte devido ao seu tamanho ajustável e propriedades de superfície. O tamanho é um fator importante na distribuição de terapêuticas baseadas em nanotecnologia para tecidos tumorais. A entrega seletiva de plataformas nanoterapêuticas depende principalmente do direcionamento passivo de tumores por meio do efeito de permeabilidade e retenção aprimorada (EPR). Esse fenômeno se baseia em defeitos específicos do microambiente tumoral, como defeitos na drenagem linfática, juntamente com o aumento da permeabilidade da vasculatura tumoral, para permitir que nanopartículas (<200 nm) se acumulem no microambiente tumoral. Além disso, o momento ou local de liberação do medicamento pode ser controlado por eventos desencadeados, como ultrassom, pH, calor ou pela composição do material.

Vários membros da Aliança estão trabalhando para desenvolver plataformas de entrega baseadas em nanomateriais que irão reduzir a toxicidade dos quimioterápicos e aumentar sua eficácia geral. Nos Centros de Excelência em Nanotecnologia do Câncer, o Centro de Nanoterapia com Mieloma Múltiplo da Universidade de Washington está desenvolvendo uma estratégia para terapia fotodinâmica, que contornaria a toxicidade que atualmente limita a eficácia da quimioterapia para pacientes com mieloma múltiplo. Essa estratégia é projetada para uso na medula óssea, que normalmente é inacessível a fontes externas de radiação.

Os premiados pela Pesquisa Inovadora em Nanotecnologia do Câncer estão focados na compreensão dos aspectos fundamentais das interações dos nanomateriais com o sistema biológico para melhorar o desenvolvimento da terapêutica e do diagnóstico do câncer. Vários desses premiados estão estudando a entrega baseada em nanopartículas e propuseram nanossistemas que entregam quimioterápicos penetrando através de barreiras fisiológicas para acesso a tumores mais restritos via direcionamento e / ou deformação mecânica de partículas (Yang, Karathanasis, Kabanov). Um deles é dedicado ao uso de uma abordagem sinérgica para a entrega de quimioterápicos paclitaxel e gemcitabina em nanoconstrutos de sílica mesoporosa (Nel).

Imunoterapia nano-habilitada

A imunoterapia é uma nova frente promissora no tratamento do câncer, abrangendo uma série de abordagens, incluindo inibição de checkpoint e terapias celulares. Embora os resultados de alguns pacientes tenham sido espetaculares, apenas uma minoria dos pacientes em tratamento para apenas um subconjunto de cânceres experimenta respostas duradouras a essas terapias. Expandir os benefícios da imunoterapia requer uma maior compreensão das interações tumor-sistema imunológico hospedeiro. Novas tecnologias para análise molecular e funcional de células individuais estão sendo usadas para interrogar células tumorais e imunológicas e elucidar indicadores moleculares e respostas imunológicas funcionais à terapia. Para esse fim, dispositivos e materiais habilitados para nano estão sendo aproveitados para classificar, criar imagens e caracterizar células T no NanoSystems Biology Cancer Center da Alliance.

Nanotecnologias também estão sendo investigadas para fornecer imunoterapia. Isso inclui o uso de nanopartículas para entrega de moléculas imunoestimuladoras ou imunomoduladoras em combinação com quimio ou radioterapia ou como adjuvantes para outras imunoterapias. Vacinas autônomas de nanopartículas também estão sendo projetadas para aumentar a resposta de células T suficiente para erradicar tumores, por meio da co-entrega de antígeno e adjuvante, a inclusão de vários antígenos para estimular vários alvos de células dendríticas e a liberação contínua de antígenos para estimulação imunológica prolongada. Bloqueadores moleculares de fatores imunossupressores produzidos também podem ser co-encapsulados em vacinas de nanopartículas para alterar o contexto imunológico de tumores e melhorar a resposta, uma abordagem que está sendo buscada noNano Abordagens para Modular a Resposta da Célula Hospedeira para o Centro de Terapia do Câncer da UNC . Os pesquisadores neste Centro também estão investigando o uso de nanopartículas para capturar antígenos de tumores após a radioterapia para criar tratamentos específicos para pacientes,semelhantes em princípio a uma “estrutura de ativação de células dendríticas” atualmente em um ensaio clínico de Fase I.

Usos adicionais de nanotecnologia para imunoterapia incluem depósitos imunes colocados em ou próximos a tumores para vacinação in situ e células apresentadoras de antígenos artificiais. Essas e outras abordagens avançarão e serão refinadas à medida que nossa compreensão da imunoterapia do câncer se aprofunda.

Descrição da complexa via envolvida na imunoterapia contra o câncer. Os veículos de entrega de nanopartículas podem desempenhar um papel em vários pontos ao longo desta via.

Crédito: National Cancer Institute

Administrando ou aumentando a radioterapia

Quase metade de todos os pacientes com câncer recebe alguma forma de terapia de radiação durante o tratamento. A radioterapia usa radiação de alta energia para encolher tumores e matar células cancerosas. A radioterapia mata as células cancerosas ao danificar seu DNA, induzindo a apoptose celular. A radioterapia pode danificar o DNA diretamente ou criar partículas carregadas (átomos com um número ímpar ou desemparelhado de elétrons) dentro das células que, por sua vez, podem danificar o DNA. A maioria dos tipos de radiação usada no tratamento do câncer utiliza raios X, raios gama e partículas carregadas. Como tal, são inerentemente tóxicos para todas as células, não apenas para as células cancerosas, e são administrados em doses tão eficazes quanto possível, embora não sejam muito prejudiciais ao corpo ou fatais. Devido a esta troca entre eficácia e segurança em relação ao tipo, localização e estágio do tumor.

A pesquisa específica da nanotecnologia tem se concentrado na radioterapia como uma modalidade de tratamento que pode se beneficiar muito das propriedades dos materiais em nanoescala e do aumento do acúmulo de tumor. Os mecanismos primários pelos quais essas plataformas em nanoescala dependem são o aumento do efeito da radioterapia, o aumento da terapia e / ou novas modalidades de radiação eletromagnética aplicadas externamente. Mais especificamente, a maioria dessas plataformas de nanotecnologia dependem da interação entre os raios X e as nanopartículas devido às propriedades de nível atômico inerentes dos materiais usados. Estes incluem nanopartículas de alto número atômico Z que aumentam os efeitos Compton e fotoelétricos da terapia de radiação convencional. Em essência, aumentar a eficácia enquanto mantém a dosagem atual de radioterapia e sua toxicidade subsequente para o tecido circundante.

Outro tipo de terapia que depende de radiação eletromagnética externa é a terapia fotodinâmica (PDT). É um procedimento anticâncer eficaz para tumor superficial que depende da localização tumoral de um fotossensibilizador seguida de ativação de luz para gerar espécies reativas de oxigênio citotóxico (ROS). Diversas plataformas de nanomateriais estão sendo pesquisadas para esse fim. Freqüentemente feito de um núcleo high-Z dopado com lantanídeo ou háfnio, uma vez injetado, ele pode ser irradiado externamente por raios-X, permitindo que o núcleo da nanopartícula emita os fótons de luz visível localmente no local do tumor. A emissão de fótons das partículas subsequentemente ativa um fotossensibilizador ligado a nanopartículas ou local para gerar ROS de oxigênio singlete (1O2) para destruição do tumor. Além disso, essas nanopartículas podem ser usadas como PDT que gera ROS e para terapia de radiação aprimorada por meio do núcleo Z alto. Embora muitas dessas plataformas estejam inicialmente sendo estudadasin vivo por injeção intratumoral para locais de tumor superficiais, alguns estão sendo testados para distribuição via injeção sistêmica em tumores de tecido profundo. Os principais benefícios para o paciente seriam a entrega local de PDT para alvos de tumor de tecido profundo, uma terapia alternativa para células cancerosas que se tornaram resistentes à radioterapia e redução da toxicidade (por exemplo, sensibilidade à luz) comum à PDT tradicional. Finalmente, outras plataformas utilizam uma forma de radiação Cherenkov para um fim semelhante, de emissão local de fótons, para utilizar como um gatilho para PDT local. Eles também podem ser utilizados para alvos de tecido profundo.

Oferecendo terapia genética

O valor da entrega baseada em nanomaterial tornou-se aparente para novos tipos de terapêuticas, como aquelas que usam ácidos nucleicos, que são altamente instáveis ​​na circulação sistêmica e sensíveis à degradação. Estes incluem terapia genética baseada em DNA e RNA, como pequenos RNAs interferentes (siRNAs) e microRNAs (miRNAs). Foi relatado que as terapêuticas de silenciamento de genes, siRNAs, têm meia-vida significativamente prolongada quando entregues encapsuladas ou conjugadas à superfície das nanopartículas. Essas terapêuticas são usadas em muitos casos para atingir proteínas cancerígenas “não-medicáveis”. Além disso, o aumento da estabilidade de terapias genéticas administradas por nanocarreadores, e muitas vezes combinadas com liberação controlada, demonstrou prolongar seus efeitos.

Os membros da Aliança estão explorando a entrega baseada em nanotecnologia de ácidos nucléicos como estratégias eficazes de tratamento para uma variedade de cânceres. Em particular, os Nanoconstructos Baseados em Ácido Nucleico para o Tratamento do Câncer Center da Northwestern University estão focados no projeto e caracterização de ácidos nucléicos esféricos para a entrega de ARN terapêutico para tratar câncer de cérebro e próstata. O Projeto 1 das Nano Abordagens para Modular a Resposta da Célula Hospedeira para o Centro de Terapia do Câncer em UNC-Chapel Hill tem como alvo o melanoma resistente ao vemurafenibe para a supressão direta da resistência aos medicamentos por meio da entrega de siRNA usando suas nanopartículas de polimetformina. Entre os premiados pela Pesquisa Inovadora em Nanotecnologia do Câncer, o projeto do estado de Ohio (Guo) está focado na caracterização sistemática decomportamento de nanopartículas de RNA in vitro e in vivo para entrega otimizada de siRNA às células tumorais, bem como imunoterapêutica do câncer.

Referências Selecionadas

  1. Matsumura e Maeda, Cancer Res, 1986
  2. Maeda et al., Adv Drug Deliv Rev, 2013
  3. Bertrand et al, Adv Drug Deliv Rev, 2014
  4. Duan et al. A terapia fotodinâmica mediada por nanopartículas não tóxicas de núcleo-casca se sinergiza com o bloqueio de ponto de verificação imunológico para obter imunidade antitumoral e efeito antimetastático no câncer de mama. JACS 2016
  5. He et al. Os polímeros de coordenação em nanoescala core-shell combinam quimioterapia e terapia fotodinâmica para potencializar a imunoterapia do câncer de bloqueio de checkpoint. Nature Comm. 2016
  6. Giljohann et al., J Am Chem Soc, 2009
  7. Matsumura e Maeda, Cancer Res, 1986

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